我校在靶向PFKL治疗乳腺癌药物研发中取得新进展

近日，平原实验室、河南师范大学药学院、抗病毒性传染病创新药物全国重点实验室常俊标院士和朱博教授团队在国际药学领域顶尖期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表题为Targeting PFKL with S-Benzylisothiourea Imidazolium SaltDerivatives to Suppress Glycolysis and Treat Breast Cancer 的研究论文，我校青年教师王梦琪为第一作者，常俊标院士和朱博教授、解维林教授以及苏晨鹤副教授为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、河南省自然科学基金以及平原实验室资助。肿瘤细胞标志性“瓦氏效应”（有氧糖酵解）是驱动乳腺癌增殖、侵袭、免疫逃逸的核心机制。磷酸果糖激酶 L（PFKL）是糖酵解通路限速核心酶，在所有乳腺癌亚型（管腔型、HER2 阳性、三阴性）中显著高表达；临床数据证实，PFKL 表达越高，患者肿瘤分期越晚、转移风险越高、总生存期越差，是极具潜力抗癌靶点。当前尚无 PFKL 选择性抑制剂进入临床试验，现有 GLUT、HK、LDH 等糖酵解抑制剂存在药效弱、毒性大、选择性差等缺陷，严重限制临床应用。因此开发高效、亚型选择性 PFKL 小分子抑制剂，是乳腺癌新药研发的关键突破口。团队研发出硫代-苄基异硫脲咪唑鎓盐衍生物，筛选得到高选择性PFKL抑制剂10w；该化合物经SPR、CETSA、DARTS等多重实验证实可直接强效结合PFKL，体外显著抑制多种乳腺癌细胞增殖、阻断有氧糖酵解、诱导周期阻滞与凋亡，同时抑制肿瘤侵袭转移；体内实验显示10w口服安全性高、体内抑瘤效果优于对照药物，还能重塑肿瘤免疫微环境、显著提升抗PD-L1免疫疗法疗效，临床数据库分析也证实 PFKL 高表达与乳腺癌进展、不良预后高度相关，该研究填补高选择性PFKL候选药物研发空白，为乳腺癌单药及免疫联合代谢靶向治疗提供极具转化潜力的全新先导分子。论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c01360(抗病毒性传染病创新药物全国重点实验室 王梦琪 陈豪华)